NEJM：史上最彪悍的抗癌实验
来源：医学界杂志 时间：2015-04-29 13:32:01
本周《新英格兰医学杂志》公布的肿瘤免疫治疗研究结果让人大跌眼镜，连专家们都觉得这太出乎意外了：现在讨论的不是有效性，而是担心它太有效了。
NEJM：史上最彪悍的抗癌实验
本周《新英格兰医学杂志》发表的两篇文章公布了一例肿瘤免疫治疗的试验效果：患者仅用了一剂免疫治疗，3周后，碗口大的转移性黑色素瘤就“消失”了！
这是一位49岁的女性患者，4年前因背部4.2mm的溃疡状恶性黑色素瘤行手术切除，18个月前，PET-CT发现一处新的皮下转移瘤。这次再行切除术，但效果不佳，左乳下快速出现一处巨大的转移癌（见下图）。
患者前往实验组求治，接收了试验性的肿瘤免疫疗法，联合注射PD-1抗体（nivolumab，按3mg每公斤体重的剂量）和CTLA-4抗体（ipilimumab，按1mg每公斤体重的剂量）。3周后复查时，肿瘤则“消失”了，在原病灶处留下一个大洞，研究组称这样的结果他们也始料未及：“起效的速度如此之快，以至正常的组织都还没有时间进行修复。”（见下图）
肿瘤免疫疗法究竟是啥，真有那么神奇吗？
癌症演变中，肿瘤细胞可以激活一些受体，迷惑免疫系统的识别，以躲过免疫监控。而抗体药则是针对这些受体研发出的，“咬和”特异性的肿瘤细胞受体，使“逍遥法外”的肿瘤细胞重新纳入免疫系统的监控，从而被清除。
目前FDA通过的抗体药并不多，研究中用到的两种抗体药都是其中的“明星产品”。但即使是炙手可热的首个被批用于肺癌的PD-1抗体药Nivolumab，此前的最佳纪录也才40%——比现有药好，但仍有较高的不应答率，因此专家们也在摸索联合用药是否能带来新的应答率突破。不应答的情况可能与肿瘤细胞的突变有关，如恶性黑色素瘤，通常认为，带有BRAF V600突变者更容易产生应答，这也进一步推进了肿瘤个体化精准治疗的理念。
事实上，NEJM报告的这位女性患者为美国MSK肿瘤中心一项随机双盲临床试验，142名调查对象中的一位。研究结果显示，双抗体联合治疗应答率为52-61%（BRAF突变型Vs野生型）,较单抗体治疗有明显优势（试验中Nivolumab单抗体治疗应答率为10-11%，提示BRAF V600突变可能并不影响疗效）。
作为一项新的技术，肿瘤免疫疗法的安全性还有待观察。目前常见的不良反应有疲乏、皮疹、腹泻、瘙痒、食欲或血红蛋白等，以及肺炎、白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺炎等不良事件。不过，NEJM报告的这位女性称，她并没有并发明显的副作用。研究组的专家们担心的是另外的问题：
“通常我们以为比起其他治疗方式，免疫疗法起效的时间更长。”而这个实验显然颠覆了传统的观念。在仅进行一次联合免疫治疗后，患者胸壁上就只留下一个巨大空洞。
专家表示，希望这次试验中，免疫疗法这种迅速反应的潜力能得到国际同行的关注：“在小肠、心肌等恶性黑色素瘤常见转移部位，这种迅速反应可能会带来严重的后果。”
对一项新兴技术来说，这一点连专家们都觉得颇具讽刺意味：我们现在讨论的不是它的有效性，而是担心它太有效了，以及这种过度剧烈的疗效带来的安全隐患。
参考文献
[1]Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma, NEJM, April 20, 2015.
[2]Rapid Eradication of a Bulky Melanoma Mass with One Dose of Immunotherapy, NEJM, April 20, 2015.
