全国首例人源化CD19CAR-T细胞治疗白血病获得成功！

    近几年，肿瘤免疫治疗进入了快速发展阶段，CAR-T疗法作为其中一种重要的方法在血液学恶性肿瘤治疗中取得了非常令人鼓舞的结果。目前，国内越来越的企业、医院及学术机构加入到这一研究领域中，共同推进CAR-T疗法的发展，探索更为广泛的潜在应用价值。

    近日，徐州医学院附属医院传来一则好消息，该院首例靶向CD19的CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）取得成功。据悉，此次患者使用了改良版的CAR-T细胞，其scFv序列经过人源化改造，具有体内免疫源性低，不宜被自身免疫系统识别，体内存活时间长等特点。本次试验是全国首例报道的人源化CD19CAR-T治疗ALL获得完全缓解的案例。

               徐州医学院附属医院血液科曹江教授

患者接受CAR-T治疗的“奇妙缘分”

    据主导此次治疗的徐州医学院附属医院血液科曹江教授表示，患者是一名20岁的男性，在退伍回来不到一个月后被查出患有极高危急性淋巴白血病，因染色体突变位点较多，因此化疗后进行骨髓移植是治疗的最佳方案。在经过数轮化疗后，患者已出现复发的迹象，急需进行造血干细胞的移植。

    然而，由于患者出生农村家庭，病人无法承担几十万元的移植费用。此时，患者与CAR-T疗法之间出现了一种“奇妙的缘分”。患者身处加拿大的姐姐了解到北美开展的CAR-T在ALL的治疗中具有良好的效果后，家人向院方表达了想接受该项治疗的意愿。在这样的机缘下，患者家庭最终决定选择医院提供的第二套治疗方案，即CAR-T疗法。

    目前，患者经过CAR-T治疗已有1个月的时间，达到了预期的效果，外周血中检测到CAR-T细胞的显著增殖，外周血和骨髓检查B淋巴细胞基本为零，且免疫球蛋白下降显著，这些证据均表明患者接受CAR-T治疗取得了成功。

    曹江教授介绍说，制备好的CAR-T细胞分2-3次通过静脉注射回输到患者体内。患者在最初接受CAR-T治疗时并没有出现异常，但到第12-13天时，出现发热症状，达到了39-40度，同时也出现了神经系统的副作用，具体表现为双下肢疼痛明显、抽搐、头疼、频繁呕吐以及出现凝视状态。院方经CT、核磁等检测均未发现异常，脑脊液检测最终确定与细胞因子释放有关。随后，治疗小组通过退热、颅压等手段对症处理，两三天后，这些症状均得以消除。目前患者身体状况良好，并已出院。

 
              血液科研究室鹿群先主任正在进行患者骨髓检查

全国首例人源化CD19 CAR-T细胞治疗白血病

    据悉，此次患者使用的CAR-T技术由爱康得生物医学技术（苏州）有限公司与江苏省肿瘤生物治疗协同创新中心共同合作开发。爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学市场部总监宋峥表示，目前大多数靶向CD19的CAR-T技术中抗体识别序列都来自于鼠源，这会使得回输到人体后可能产生较强的免疫原性，容易被自身免疫细胞识别并清除。此次使用的人源化scFv（抗CD19单链抗体）有助于降低回输后产生的免疫原性，理论上有助于延长缓解期。

    目前全球注册的50余项靶向CD19的CAR-T临床试验中，仅有一项靶向CD19人源化CAR-T的临床试验，这是中国首例报道的人源化CD19 CAR-T治疗白血病并获得成功的案例。同时，曹江教授表示，尽管全球临床试验注册中仅有诺华等少数公司进行了人源化的研究，但这代表了一种趋势，院方将在未来进行更多的临床试验验证人源化CD19CAR-T相对于鼠源序列的优势。

          血液科孙增田老师正在对患者样本进行流式分析

未来趋势：用于更早阶段的癌症患者
    领导这一成功治疗案例的曹江教授一直从事基因工程T细胞的研究。近几年，CAR-T疗法逐渐展现了其在治疗血癌中的应用价值，他认为应该加入到这一领域中，团队也一直在筹备CAR-T的临床试验工作。他说：“CAR-T的疗效受多种因素的影响，包括患者自身的T细胞、CAR-T的制备过程等，这些因素都导致了疗效的不确定性。医院在治疗的过程中需要确保做到的是让CAR-T制备的流程尽可能标准化。”

安全性
    “CAR-T的安全性可分为短期安全性和长期安全性，其中，短期安全性主要是指脱靶效应或细胞因子风暴，解决途径包括为CAR-T装上自杀基因、分子开关或者开发多靶点CAR-T技术。大多数CAR-T使用了慢病毒或逆转录病毒载体，长期的安全性是考虑潜在的插入突变或者激活。非整合型的慢病毒载体、电穿孔、睡美人转座子等技术有望改善长期安全性。

有效性
    谈及如何改善CAR-T疗法的有效性，曹江教授表示，从目前数据来看，复发的患者中有部分是肿瘤抗原的突变或丢失。这种情况下，一种解决途径是根据抗原的改变对CAR-T进行对应的设计，另一种途径是可运用针对不同靶点的多种CAR-T进行联合治疗。另外导致患者复发的原因是CAR-T的消失，这就需要我们思考如何提高CAR-T的持久性，如使用人源化的CAR、多次回输、调节体内的细胞因子等。

发展方向
    随着越来越多的临床试验大规模开展，未来肿瘤免疫治疗将成为一种必然的趋势。就CAR-T疗法而言，一种可能的趋势是在患者患病的更早阶段（初诊或治疗缓解期）使用上这种疗法。同时，与其它免疫疗法、化疗等常规疗法的组合治疗也需要进一步的探索。

    宾夕法尼亚大学的CAR-T疗法先驱者Carl June教授曾表示，未来希望能够将CAR-T疗法发展至社区治疗。此外，更乐观的一种想法是，若异体CAR-T能够真正成熟，将来有一天或许患者仅在门诊输注一次CAR-T细胞就能达到持久的缓解。