免疫疗法的理想与现实

著名历史学家、上海交通大学历史系教授曹树基在5月7日上午新开了微博，聊的不是历史，却是“免疫疗法”。

一周前，国家卫生计生委在视频会议中重申，自体免疫细胞治疗技术在2015年施行的最新规定中，属于临床研究，不能进入医疗临床应用。

曾在我国遍地开花的免疫细胞疗法就这样被“一剑封喉”。

这让曹树基与他的家人“陷入惶恐与绝望当中”。

曹树基的太太两年前被诊断为直肠癌晚期，完成了“所有依卫生部规范操作的治疗”之后，病情却难以控制。不愿放弃的曹树基带夫人在上海一家公司接受一种免疫细胞试验治疗，同时进行中药治疗和放疗。一段时间之后，病人体内的一个病灶死亡，另外两个也不再长大。

就在他们准备第五个疗程时，“叫停”的消息传来。“也就是说，我太太的后续治疗没有了”。

现在，曹树基的微博上只有一篇题为《卫计委不应当全面停止生物免疫治疗》的文章。“正是由于千千万万个病人及其家属不坦然面对死亡，积极求医，才使得科学界与企业界有了研究与开发新的肿瘤药物与疗法的动力。”这位著名学者在文中写道，“我们强烈要求卫计委在规范管理的基础上，迅速开放细胞免疫疗法，给那些正在治疗的病人以生存的机会。”

值得一提的是，上月，台湾“卫生福利部”医事司通过《人体试验管理办法》增订条文，允许医疗机构在主管机关的许可下，对危及生命或严重失能、且本地不具有可产生疗效的药品、医材或技术的患者，实行免疫细胞疗法，并可收取治疗的成本费用。

如同坐上了舆论的过山车，免疫细胞疗法的名声时起时落，忽而“在国外早已淘汰”，忽而成了癌症患者的希望之星。这种被贴了太多标签的疗法，究竟是腐朽还是神奇？

比起对抗外部入侵的病毒和细菌，指挥免疫系统自己与癌症作战，就像“捉内奸”一样困难

清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽，从事免疫治疗研究已有20余年。他告诉中国青年报•中青在线记者，比起对抗外部入侵的病毒和细菌，指挥免疫系统自己与癌症作战，就像“捉内奸”一样困难。

张明徽介绍，癌细胞是自身细胞突变而来，而且相当狡猾，充当“身体警察”的免疫细胞会被癌细胞麻痹，对它们视而不见。当下主流的“免疫疗法”堪称一场体外“特训”：从病人身体抽取血液，提取出骁勇善战的免疫细胞，在体外培养增殖，让免疫细胞记住“敌人”的特征，再注射回患者体内“参战”。

它们已经在一位不满1岁的英国小女孩儿体内取得了胜利。在输入1毫升“嵌合抗原受体T细胞”的几个星期之后，罹患急性淋巴细胞白血病的蕾拉•理查德体内的白血病细胞消失了。

这种简称为CAR-T的“嵌合抗原受体T细胞”是眼下免疫治疗研究的热点，科学家运用基因改造技术，把能够识别癌细胞的受体植入免疫细胞,相当于把犯人的肖像交给警察，改造后的T细胞得以在患者体内目标明确地追击癌细胞。

美国弗雷德•哈钦森癌症研究中心的临床试验结果显示，29位接受治疗的急性淋巴母细胞性白血病患者中，27位的病情有所缓解。在进行试验的非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者身上，有效率也分别达80%和50%以上。

但即便是风头正劲的CAR-T，也还未被批复应用于临床治疗。

“创新性研究，从假说的提出和验证，到应用体系的建立，临床效果的评价要经历漫长的过程”，张明徽说，“十年，二十年，甚至更长。”

在拥有这种“修改基因”的能力之前，科学家尝试让细胞“学习”，用各种因子诱导免疫细胞。1991年，一种名为“DC-CIK”的方法由美国科学家提出，8年后开始进入临床试验。

美国早期的临床试验的效果并不理想，DC-CIK对黑色素瘤和肾癌的效果相对敏感一些，对其他肿瘤不是很敏感。

张明徽认为，临床试验的结果受各种原因影响。免疫疗法起效比较缓慢，很难像化学药和靶向药立竿见影。免疫细胞每次输送的数量有限，100亿个免疫细胞压积也就拇指肚那么大，很难对抗“馒头大”的肿瘤。

清华大学医学院千人计划教授、免疫学专家林欣对媒体表示，在美国，新疗法如果没有很好的临床结果，不能通过权威机构的批准，因此DC-CIK不能用于临床治疗，只有很少的一些临床研究。

但临床研究的困难，并没有影响免疫疗法在世界范围内受推崇。

在历时4个月的抗PD-1药物免疫疗法之后，美国前总统卡特大脑内的癌细胞肿瘤已经消失

在国际上，免疫疗法被视为攻克癌症的“未来之星”。2011年，诺贝尔生理学或医学奖颁给免疫疗法；2013年，免疫疗法被《科学》杂志评为年度十大科学突破之首。美国政府的抗癌“登月计划”重点支持该领域，英国癌症研究会也发文表示，未来，免疫疗法有望取代化疗成为癌症的标准疗法。

在我国多家医院的宣传资料上，美梦似乎过早地“成真”了。20年前的“DC-CIK”疗法，突然“适合各种实体肿瘤，及血液、淋巴系统肿瘤手术或放化疗后患者”“治疗期间对患者没有痛苦和副作用”，甚至有“专家”温情建议，术前做一次，细胞棒，术后做一次，睡得香。

有的医院号称开发出了“目前最新一代的肿瘤生物治疗技术”，有的有“独有的联合疗法”，甚至有“专家”对媒体表示：“目前，从高端领域来讲，国内的生物免疫治疗技术处于世界先进水平。”

事实上，张明徽表示，国内在免疫治疗领域缺乏原创性研究和技术，很多治疗机构的免疫治疗技术也都是“仿制”而已，甚至有些企业把免疫治疗视为商机。“上世纪80年代末90年代初，美国的LAK技术刚刚起步，国内大小医院都开始做LAK治疗，也被叫停过”。

他告诉中国青年报•中青在线记者，免疫治疗这种复杂的个体化医疗技术，需要临床、研究团队、外科、内科、免疫学等多个团队的配合，需要很强的技术支撑，远不像药物治疗那么简单。

这位免疫学家愤怒地说起，除了一些大型研究型医院和肿瘤专科医院确实在开展临床研究，市面上多数机构对免疫治疗并没有深刻理解和合理实施，甚至有欺骗的情况存在。

虽然免疫学研究进步很快，但学界对免疫系统的了解仍然很肤浅，尤其是免疫系统如何对抗肿瘤。

即便免疫细胞能认出肿瘤细胞，也不意味着能组织起有效的进攻。

为了防止“暴脾气”的免疫细胞滥伤无辜，人体内游荡着一些名为“免疫检查点”的小分子，专门阻止免疫细胞伤害正常细胞。一些狡猾的肿瘤细胞钻了空子，也分泌一些与免疫细胞相契合的分子，免疫细胞一旦中招，就像喝醉了酒的守卫，无力向肿瘤细胞发动攻击。

“免疫检查点抑制剂”则为免疫细胞增添了一层防护。如一种名为PD-1的大分子药物，能挡在肿瘤细胞的“暗器”与免疫细胞之间，使免疫细胞不受蒙蔽，继续攻击。

半年前，罹患黑色素瘤的美国前总统卡特发表声明称，在历时4个月的抗PD-1药物免疫疗法之后，核磁共振扫描结果显示，他大脑内的癌细胞肿瘤已经消失。目前，美国食品药品监督管理局已经批准了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗体作为抗肿瘤药物投放市场。

“免疫学领域研究进展很快，我们对肿瘤和免疫系统的认知也越来越准确。理论和技术的突破是肿瘤免疫治疗突破的根源。”张明徽说。

很自然地，国内也有多家药企迅速跟上，开始研发PD-1抗体药物。不过，与知道成分便可仿制的化学药物不同，抗体药物研制难度很大，即便是针对同一靶标的抗体，关键结构部位差异也很大，各厂家研发的抗体疗效也不尽相同。

“癌症的终结者，一定是免疫治疗”

去年，张明徽团队关于NKT细胞的研究成果刊登在《自然》旗下的《科学报告》杂志上，受到国际瞩目。

与国际主流的“武装”T细胞不同，张明徽选择的是“自然杀手”NKT细胞，这些细胞中的“大个子”数量尚不到免疫细胞总数的1%，能识别毒性、有战斗力和“同情心”，在体外进行培养、训练后，不仅能够对多数实体瘤实现有效控制，而且可以避免攻击正常细胞。

今年3月，中科院上海生命科学研究院许琛琦和李伯良的研究成果刊登在《自然》杂志上，他们发现了增强T细胞抗肿瘤反应的新方法。

对于致电“求药”的患者，他们解释：“研究成果能否转化成药物产品我们也无法预测，这期间过程非常复杂。”

研究者在考虑，未来或许可以综合运用免疫疗法对抗实体瘤。先对肿瘤进行活检，如果已经有T细胞在瘤内，用“免疫检查点抑制剂”，让免疫细胞“就地作战”。

还有可能，让免疫疗法与标准疗法同时出手。在药物或者射线“轰炸”了肿瘤之后，定向派出免疫细胞，同时配备“免疫检查点抑制剂”，乘胜追击。

而眼下，技术与应用之间，相隔的可能不只是时间。张明徽有些无奈地说，“做10年应用可能解决不了问题，但发论文能当院士，很少有人愿意做真正有用的研究了。”

在鼓励创新的环境下，研究者的成果有人接单、投产，进而投向市场应用、赚钱。如果研究出来的技术只是变成论文，市场上的应用来自山寨和仿制，研究与临床之间就一直是脱节的。

只有一点，他毫不怀疑。这位与免疫疗法打了20多年交道的学者形容自己“无奈”但“坚定”，他叮嘱记者一定要把这句话加入报道中：“癌症的终结者，一定是免疫治疗。