新落定 | 2016年全球干细胞研究指南发布

干细胞对于再生医学、精准医疗的意义毋庸置疑，它为生命医学的发展提供了莫大的源泉和支撑。目前，全球有超700家公司正在开展干细胞及转化医学相关研究，国际上也已有8种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床。干细胞在疾病治疗、再生修复等方面都展现了无可估量的价值和潜能。

但是，考虑到它涉及到人类胚胎、物种安全，且面临着机理不清晰、未经审批便过早投入临床等诸多问题，干细胞研究及转化一直面临着伦理挑战和政策限制。现在，随着基因编辑、线粒体移植、人兽嵌合体等开创性技术的发展，围绕干细胞的基础研究和临床转化更加需要严格、准确的指导方针为其真正造福人类健康保驾护航。

5月12日，国际干细胞研究学会（ISSCR）本着规范行业、推动科学发展的原则，发布了最新版本的“干细胞研究与转化指南”，从基础研究、临床转化等多方面为干细胞行业发展提供参照准则和规范申明。

ISSCR成立于2002年，作为一个独立的非盈利组织为干细胞研究、再生医学等领域提供交流和学习平台。早在2006年，ISSCR牵头发布了《胚胎干细胞研究指导方针》，随后又在2008年发布《干细胞研究临床转化指导方针》。

时隔8年，干细胞行业飞速发展。为了更合理的规范伦理、制度问题，ISSCR组织了来自于欧洲、亚洲、北美和澳大利亚的25位科学家共同制定了最新版干细胞研究指南，并由100个包括监管机构、资助机构、期刊编辑、患者代表、研究人员以及普通公众在内的个人/机构对其审阅、反馈修正。

指南在过去的指导方针基础之上进行了修订和更新，共计27页。本文参照Nature网站，对其中最为热门、争议最大的内容进行了编译和整理：

人类胚胎

距离《胚胎干细胞研究指导方针》发布已经过去十年，其间针对胚胎的研究技术发生了很大的变化。

首先，线粒体移植技术（mitochondrial replacement techniques ，MRTs）将可能应用于阻止线粒体DNA疾病的母婴传播。由线粒体DNA缺陷而引发的罕见病目前仍然没有治疗策略，而线粒体移植通过替换卵细胞或者胚胎中存在功能缺陷的线粒体，有望从源头上阻止疾病的发生。

但是，该技术却面临着一系列未知的安全隐患和伦理担忧。2015年，英国力排众议成为首个也是目前唯一一个“线粒体移植”合法化的国家。2016年2月，在美国FDA的要求下，由美国医学研究所组成的专家小组建议关于线粒体移植的研究应该在严谨的指导方针下继续前行。他们强调，应该严格筛查适合该技术的患者，且对接受线粒体移植的患者提供长期监测。

此外，相比于线粒体移植，基因编辑胚胎的争议声更为突出。借助“魔剪”CRISPR/Cas9技术，科学家能够对生殖细胞的核DNA进行修改。自去年中国科学家黄军就发表首篇编辑人类人类胚胎的学术文章后，关乎基因编辑人类胚胎的争论一下子被炒热并摆放在台面上。很多科学家、社会人士对安全、伦理表示出很大的担忧，他们认为，编辑胚胎将会导致“婴儿设计”“优化基因”，从而为人类遗传学带来潜在的改变风险。

对此，ISSCR新指南声明，任何试图以生殖为目的而修改人类胚胎核基因组的研究应该被禁止，而涉及编辑人类胚胎或生殖细胞的基础研究和临床前研究可以进行。

对于致力于人类胚胎研究的科学家而言，需要明确定位并选择合适的审批机制。所以，新指南声明需要重新细化胚胎研究监管（EMRO），例如针对胚胎干细胞研究应该分属于胚胎干细胞研究监管（ESCRO）部门。

此外，新指南还强调，提供生殖细胞或者胚胎的捐赠者是否有应该知情且同意、研究的伦理、试验使用的胚胎数量、质量……这些问题仍然需要论证。

卵细胞

无论是线粒体移植还是基因编辑，越来越多的研究使用到卵细胞。卵细胞获取是侵入且耗时的过程，它涉及激素治疗和穿刺活检。对此，新指南针对如何规避女性风险和不适，且避免经济剥削等问题，规定了统一的标准。

此外，利用成体细胞、干细胞诱导生殖细胞应用于辅助生殖领域也涉及到伦理和监管问题。例如，今年2月中国科研团队成功在实验室将小鼠干细胞诱导成精细胞，并与卵子受精最终孕育出健康的幼鼠。诱导生殖细胞的研究规范、伦理和社会问题同样需要重新界定和探讨。

人兽嵌合体

“嵌合体”一词取自希腊神话，意指多物种的混合体。而“人兽嵌合体”则是指将人类细胞植入猪、灵长类动物或者啮齿动物的胚胎中，由此诱导产生的混合胚胎干细胞可以构建癌症模型，或者被用于研究人体器官、大脑发育和功能。虽然这一研究曾入选科学2016年20大预测技术行列，但是将人类细胞或组织注入动物胚胎的做法明显会模糊物种之间的界限，甚至会改变遗传学。所以，它很自然地受到不少科学家们的指责和质疑，而且这种抗议有部分是出于对动物权利的维护。

也正因为不确定性和伦理担忧，2015年9月，美国国立卫生研究院（NIH）宣布禁止“人兽嵌合体”研究，直至它有更加确切的科学和社会意义。该机构在一份声明中表达他们担心如果动物拥有人类的脑细胞将可能改变它们的“认知状态”。但是NIH的资助禁令并没有阻止部分科学家们的研究热情，因为他们认为嵌合体可以为有需要的患者提供一些新的器官来源，并有可能带来一些新的发现。

ISSCR推出的最新干细胞指南为研究、审评机构提供了标准，并禁止了某些类型的试验，例如人兽嵌合体的繁殖。

诱导性多能干细胞

2006年，日本著名科学家山中伸弥利用病毒载体将四个转录因子转入体细胞，使其重编程而获得诱导性多功能干细胞（iPSCs）。该类细胞具有类似于胚胎干细胞的多向分化功能，能够在特定环境下诱导分化成多种细胞。

目前，很多国家尚未出台明确的针对“iPSCs研究是否应该遵循干细胞研究监管（SCRO）或者胚胎干细胞研究监管”的政策。ISSCR新指南建议，涉及临床转化时，诱导性多功能细胞研究应该不属于SCRO监管，这一改变将会给相关评审机构更多关注涉及胚胎干细胞研究的精力。

临床前研究

包括干细胞移植在内的干细胞临床前研究常常面临着结果不可复制、报告数据不完全等问题。虽然医药技术在数十年里发展快速，但是作为新兴技术，大多数细胞治疗机制仍然不完全清楚。

因此，最新版干细胞研究指南针对临床前研究的设计、数据分析、系统报告都进行了详细的说明和规范。它主张所有的临床前研究的结果，无论成功、失败亦或者不确定，都需要发表在同行评议期刊上，审评人员需要对其进行系统分析，在进行临床转化之前需要评估所有信息。指南还规定，只有当临床前研究通过独立的同行审批过程，且得到“高标准的安全性和有效性”的评估后，才能进入临床研究。

指南还着重强调了临床研究的透明性问题，它鼓励所有的实验都需要在公共数据库中登记。此外，指南还呼吁制定出针对研究报告完整性、准确性的统一标准。

总结

2016年干细胞研究指南势必不可能是最终版本。一些国家可能已经出台了更为完善的政策，所以不会参照这份指南。例如英国。即便2016年新指南刚刚落定，还是会有新的伦理、安全问题出现，例如生物安全、胚胎“14天准则”。

5月4日，顶尖期刊《Nature》及其子刊分别发表两篇证实可以在体外持续培养人类胚胎至12、13天的最新文章。它不仅突破了之前“9天”体外培养的已有成绩，还直逼“14天准则”的边缘。作为存在了几十年、用于限制体外人类胚胎研究的准则，包括中国、美国、印度等在内的12个国家都将“限制科学家操作超过14天的胚胎”写入胚胎干细胞研究的规范里。这无疑将带来新一轮针对胚胎研究界限的探讨。

尽管有很多科学家和监管机构针对目前不成熟的干细胞治疗临床转化提出警告，但是有一些研究机构或者医药企业仍然在打“概念牌”，为患者提供尚未审批的细胞产品或者治疗。这种做法隐患很多。首先，对患者健康不利，且容易延误其他正常治疗方案的进行。其次，其带来的负面影响会阻止基础研究的进行，为干细胞产品的研发、上市带来阻挠。修订后的指南谴责了这种行为，并考虑针对新兴干细胞治疗技术和产品提供更为合适、专业的审核标准。但是可以肯定的是，一旦该指南被广泛接受后，它可能会比法律法规更有行业规范和监管效果。虽然指南并不具备法律效力，但是国家政府、资助者、期刊和学术机构可以将其视为业内统一而正规的标准。

备注：文章编译、整理自Nature。

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Policy: Global standards for stem-cell research

指南原文：Guidelines for Stem Cell Science and Clinical Translation (ISSCR, 2016)