7月22日，发表在Science上的一项研究中，来自凯斯西储大学（Case Western Reserve University）等机构的科学家们发现了一种与癌症治疗相关的检查点蛋白。在该蛋白的帮助下，某些脑瘤细胞能够躲避免疫系统的攻击。
研究目标：Cdk5
这一研究中，科学家们聚焦了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）的蛋白。据悉，Cdk5是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对神经和肿瘤细胞的发展至关重要。该研究探索了Cdk5在成神经管细胞瘤（一种常见的小儿脑瘤）发展中的作用。
Alex Y. Huang是该论文的通讯作者之一，他说：“之所以选择Cdk5进行研究，是因为该蛋白通常大量表达，并且高表达的Cdk5与黑色素瘤、脑瘤、乳腺癌以及肺癌患者更糟糕的临床预后相关。”
共同通讯作者：Alex Y. Huang（右）& Agne Petrosiute（左）（图片来源：http://www.huanglab.com/）
研究结果
（一）Cdk5与抗癌免疫响应相关
研究人员发现，当将阻断了Cdk5活性的肿瘤细胞注射到小鼠体内后，超过一半的小鼠活了下来；而注射依然包含Cdk5的肿瘤细胞到小鼠体内后，几乎所有的小鼠都死了。
这一结果表明，Cdk5在调节小鼠免疫系统响应肿瘤的过程中扮演着关键角色。进一步研究发现，CD4+ T细胞是负责清除Cdk5-缺乏的（Cdk5-deficient）肿瘤细胞的主要免疫细胞。
（二）Cdk5与PD-L1表达相关
据了解，CD4+ T细胞部分是通过免疫系统信号分子interferon-γ进行交流的。许多肿瘤细胞通过在表面表达一种叫做程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的分子破坏这一的交流机制。
事实上，PD-L1蛋白在免疫细胞中也有表达，通常是帮助下调免疫系统的活性，从而避免在免疫反应完成后产生附带的伤害。肿瘤细胞在表面表达PD-L1后能够产生类似的效果，即使肿瘤微环境中的T细胞失去活性，从而逃避免疫系统的攻击。
在这一研究中，科学家们发现，肿瘤细胞中的PD-L1表达与Cdk5表达相关。他们测试了几种不含Cdk5的肿瘤细胞，结果发现，这类肿瘤细胞不能够在表面强劲地表达PD-L1。在缺乏Cdk5 或PD-L1的情况下，肿瘤细胞更容易受到免疫系统的攻击。
此外，研究人员证实，缺乏PD-L1的肿瘤细胞在大多数老鼠中未能发展成致命的肿瘤。这些结果清楚地表明了Cdk5在调节肿瘤产生PD-L1能力方面发挥的核心作用。另一方面，Cdk5驱动PD-L1表达的作用似乎具有很强的特异性。肿瘤细胞中响应免疫信号分子的其它蛋白并没有受到Cdk5缺乏的影响。
（三）22种与Cdk5缺失相关的蛋白
研究还发现，除触发肿瘤细胞中的Cdk5表达（最终影响PD-L1表达）外，免疫信号分子还有很多其它的功能。研究人员梳理了连接免疫信号分子和肿瘤蛋白的信号级联。最终，他们鉴定出了受肿瘤细胞中Cdk5缺失不同程度影响的22种蛋白；其中，蛋白IRF2BP2受到的影响最大。研究人员表示，这些蛋白有望成为抗肿瘤药物的治疗靶点。
研究结论：Cdk5有望为肿瘤免疫治疗提供新方法
报道称，约三分之一的肿瘤能够通过阻断PD-L1与之进行对抗。这一研究表明，阻断Cdk5可能会成为抑制PD-1的另一条途径。Huang说：“我们的研究打开了靶向Cdk5的分子疗法的大门。”此外，这一研究中，科学家们仅在成神经管细胞瘤肿瘤中证明了这一潜在的途径，它也可能适用于其它癌症类型。
备注：本文根据medicalxpress编译，原标题“Mice survive brain cancer tumors lackingkey surface proteins”。
